藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂工作是一項(xiàng)綜合性極強(qiáng)的工作，需要結(jié)合QbD理念，對(duì)品種進(jìn)行充分的調(diào)研、論證、核實(shí)，才能制定更加科學(xué)完善的標(biāo)準(zhǔn)，以確保藥品質(zhì)量，從而降低監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，使藥品在發(fā)開(kāi)、生產(chǎn)和監(jiān)管環(huán)節(jié)都可以更好地、可持續(xù)地滿足人民群眾對(duì)藥品安全性、有效性的需求。

QbD理念在藥典的修訂中起著非常重要的作用。那么，什么是QbD理念呢？

21世紀(jì)初，美國(guó)推出了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念“QbD”。這一理念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議發(fā)布的Q8藥品研發(fā)中，其定義為“在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法”。ICH Q8指出，質(zhì)量不是通過(guò)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。也就是說(shuō)，藥品的檢驗(yàn)需抓住影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。鑒于QbD理念在整個(gè)制藥領(lǐng)域中的重要性越來(lái)越高，未來(lái)的藥物工藝開(kāi)發(fā)和新藥申報(bào)都將在一定程度上遵循這個(gè)理念。由此，對(duì)藥物檢驗(yàn)方法的確定必須建立在充分了解產(chǎn)品的特性以及對(duì)生產(chǎn)的全過(guò)程認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上。

在《中國(guó)藥典》2015年版的修訂中，頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作就是充分運(yùn)用QbD理念，提高藥品質(zhì)量的經(jīng)典案例。

頭孢硫脒應(yīng)用范圍廣泛，對(duì)多種感染有確切療效，治療小兒呼吸道感染總體有效率可達(dá)93.4%，是我國(guó)首個(gè)也是至今為止唯一一個(gè)自主創(chuàng)新研發(fā)并成功上市的半合成頭孢菌素。1974年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院王文梅教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始對(duì)頭孢硫脒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室合成及篩選研究，1982年獲得原上海市衛(wèi)生局的試生產(chǎn)批文。1988年廣州白云山制藥股份有限公司與王文梅教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始合作，1994年獲得原廣東省衛(wèi)生廳頒布的生產(chǎn)批件，1999年以商品名“仙力素”全球獨(dú)家上市銷(xiāo)售。頭孢硫脒歷時(shí)30年的開(kāi)發(fā)和上市填補(bǔ)了我國(guó)自行研制、開(kāi)發(fā)頭孢類(lèi)抗生素的空白，具有國(guó)際、國(guó)內(nèi)的獨(dú)創(chuàng)性和先進(jìn)性。

頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒質(zhì)量收載于《中國(guó)藥典》2010年版二部，作為高風(fēng)險(xiǎn)的注射用抗生素，有關(guān)物質(zhì)的控制是關(guān)鍵，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)僅控制單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的量，也未對(duì)該品種的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。針對(duì)以上問(wèn)題，廣東省食品藥品檢驗(yàn)所承擔(dān)了該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂工作，基于QbD理念，將工作目標(biāo)設(shè)定為，通過(guò)充分了解產(chǎn)品特性及生產(chǎn)工藝工程，抓住影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，重點(diǎn)研究其雜質(zhì)的組成、來(lái)源和影響質(zhì)量的特定雜質(zhì)，同時(shí)建立可有效檢出雜質(zhì)的分析方法，并密切結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、銷(xiāo)售和使用過(guò)程中質(zhì)量的變化，擬定合理的限度。

為進(jìn)一步深入了解該品種各方面的情況，廣東省所抗生素室對(duì)該品種的生產(chǎn)廠家進(jìn)行了實(shí)地的深入調(diào)研，尤其是與原研生產(chǎn)企業(yè)----廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠以及原料供應(yīng)商----廣州白云山化學(xué)藥廠的相關(guān)技術(shù)人員就頭孢硫脒相關(guān)問(wèn)題多次進(jìn)行面對(duì)面的交流，了解到頭孢硫脒原料的生產(chǎn)工藝以及原料、制劑生產(chǎn)中應(yīng)注意及控制的問(wèn)題，加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的了解。最終在原研生產(chǎn)企業(yè)的大力協(xié)助下確認(rèn)了5個(gè)主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、來(lái)源與歸屬，同時(shí)了解到特定雜質(zhì)C的量與溶液的顏色具有一定的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上，廣東省所抗生素室還申請(qǐng)并承擔(dān)了該品種2011年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作，對(duì)抽取的來(lái)自全國(guó)29個(gè)省、市、自治區(qū)不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)研究，對(duì)國(guó)內(nèi)該品種的整體質(zhì)量狀況和工藝控制水平有了較全面的了解。

最終，廣東省所在上述研究工作的基礎(chǔ)上，對(duì)頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂：優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)方法，使雜質(zhì)均能有效檢出、方法選擇性更好、靈敏度更高；對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行命名并明確結(jié)構(gòu)；增加特定雜質(zhì)的控制；嚴(yán)格有關(guān)物質(zhì)控制限度。新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高了頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒質(zhì)量要求，并收載入《中國(guó)藥典》2015年版，促進(jìn)了我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的頭孢硫脒及注射用頭孢硫脒的有關(guān)物質(zhì)工藝控制水平。

《中國(guó)藥典》2015年版

文章來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)2015年8月17日4版